本剧是继2001年开拍的电视剧《神医喜来乐》（2003年播出）成就经典的十年之后，原班主创再续前缘的姊妹篇，由周振天担纲编剧、李保田领衔主演、柏杉升任导演。全剧延续前部故事和风格，情节更加跌宕起伏、角色形象更加丰满鲜活，并有全新人物登场。作品讲述了庚子年间，因得罪权贵被发配东北的神医喜来乐一家又被卷入时代的漩涡：喜来乐的死对头向洋人举荐其当军医；国难当头，宫廷内斗却依旧未曾停息……
裘双宜（李煜 饰）为了帮助问题少女而创立了安全岛，吴小萌（温心 饰）一直将裘双宜视为自己的偶像，为了接近他，吴小萌来到了安全岛成为了那里的实习生。裘双宜让吴小萌和李大乐（周游 饰）结为搭档共同工作，两人之间因为性格和工作理念不合而屡屡生出矛盾。
拥有独特鉴石能力“玉佛手”的魏见好初来曼城，原本是想找女朋友胡希里，却不曾想误打误撞结识了宋氏集团大小姐宋淮熙，并意外开启了一段充满挑战和极具惊险的旅程。不仅宋氏董事长宋行对魏见好颇为赏识，连利益为上、跟宋氏亦敌亦友的徐刚也对魏见好产生兴趣，并且魅力多金的成熟女人顾飞燕也向魏见好打起了情感直球……面对种种诱惑，魏见好又将如何选择？
南宋时期，杭州灵隐寺住这一位疯癫和尚，人称济公，传说为罗汉转世。他本姓李，祖上乃宋太宗驸马。济公二十七岁出家，不戒酒肉，破衣拉撒，不知情者皆道其疯癫，却不知其实为得到高僧。济公济困扶危，惩治强梁，经常用一些诙谐的小法术教训那些欺压百姓、鱼肉乡民的奸佞恶霸。恶人提起他又恨又怕，百姓们则对济公师父爱戴有佳。
老臣少君宫廷斗气各不相让，少君老臣口角之争各有千秋。在本剧的前传《李卫当官1》中，李卫由一名街头小混混，变成了一代名吏。在本剧中，一开始雍正已逝，乾隆即位。有道是一朝天子一朝臣，登位之初，乾隆对李卫一点儿也不喜欢，尤其看不惯李卫身上的混混气。碍于是前朝老臣，能留给几分面子就已经不错了。李卫何等聪明，乾隆又是他在雍亲王府里看著长大的，知道这个新皇帝和雍正的行事为人全然不同，所以从一开始，他就决意辞官，回家种地去。年轻的乾隆由于经验不足，往往事与愿违，越想展示自己的才华，越是常常陷入尴尬。而李卫一心想辞官归里，可越想躲越躲不过，还因为他的老辣和老道，将一件件棘手的难事办得滴水不漏，每次帮乾隆保住了面子，于是别人想爬爬不上去的，李卫却想下还死活下不来……乾隆面对李卫是很矛盾的，既不喜欢他又不能不用，当最讨厌李卫的时候，恰恰李卫办出了漂亮的事；当想重用李卫的时候，李卫却自己往后退，一再递上辞官摺子，令乾隆气也不能恨也不是。李卫面对乾隆，也是无可奈何，由于有一层君臣的名分，大水漫不过鸭子。面对乾隆的华而不实、心高气盛的作为，也常常有戏弄之举，由于行事老道，分寸火候拿捏得让谁也说不出什么……
该剧以新农村时代百姓邻里生活为线索，展示活在当下的新农村人们，在面对诱惑、名利、破产、邻里之间、创业、逼婚等苦恼时，敢于追求“真爱”的幸福征途。
时过境迁，莫愁女在时间的长河中穿行，她的真身一世接着一世轮回，虽然服饰和面貌有着改变，但是从古至今记忆却依然清晰。2017年，莫愁女这一世是一位历史系的女博士。几千年来，她一直不甘心，不甘心楚国会灭亡，屈原会投江。她期盼有一天能回到楚国，回到屈原的身边，改变着一切。所以莫愁女一直研习历史，拜读在历史学刘教授门下等待时机。当年在穿越之时，莫愁女来到一个虚拟空间，见到了自己的母亲大楚巫。大楚巫告诉莫愁女，自己已将所有的巫力凝聚在五行珠之中，当莫愁女和五行珠相遇时便能够穿越古今，她将拥有机会改变曾经的命运。
江上饮（孙艺洲 饰）前往美国深造，想要完成他的音乐梦想，却在误打误撞之中惹恼了黑帮，踏上逃亡的旅途。无奈之下，江上饮来到了位于泰国唐人街的一间技术学校里，成为了那里的教导主任。
校园课外活动在合唱团小伙伴的努力下终于恢复，校董植念却又有了新的计谋，她一手促成了诸多社团为刷票陷入混战的局面。为了统一管理学生，她还发明了“智能手环”企图控制学生校园生活的方方面面…… 孩子们成长的烦恼也慢慢显现：周沫因自己女孩子般的嗓音和胖胖体型而自卑；高诗远无法定义自己对孙天圣莫名的情愫；格桑急需大笔奖学金，无奈转学光明中学；艾晓欣和三个不知名女子混迹在一起不愿意被其他小伙伴知道；一张没有名字的癌症化验单让大家感受到死亡的概念并且陷入恐惧……
王舒望（郑恺 饰）和陆露（袁姗姗 饰）在泰国相遇，经历了一系列激动人心的事件后彼此相爱。然而，回国后他们面临来自双方家庭的强烈反对。王舒望为了证明自己的决心和能力，放弃了北京的事业，来到上海开了一家陶瓷店，希望能给陆露一个更好的生活。尽管如此，陆露的父母仍然坚持认为两人不适合，这导致了他们的婚事多次遭受拖延和挫折。陆露作为一名编剧，一直追求着事业上的成功。她因工作结识了大明星淳于秋，一个表面光鲜却内心孤独的人。淳于秋为了事业曾隐瞒自己曾结婚并离婚的过去，直到他的前妻珠珠突然生下孩子，引发了一场混乱的电影发布会。在陆露的帮助和开导下，淳于秋最终接受了这个孩子，开始正视自己的家庭问题。淳于秋被陆露乐观进取的生活态度所吸引，决心追求她。他们合作拍摄电影，事业也因此迎来了新的突破和机遇。
白寒（神兽谛听）的灵骨被偷了，失去了灵骨就失去了法力，白寒立即赶往人间寻找灵骨，却不料灵骨已被沉浮轩（茶馆）的小掌柜陆长生制成了麻将。 白寒使出浑身解数，也没能将灵骨恢复。无奈，他只好留在陆长生身边，寻找拿回灵骨的办法。此时，饕餮少女吴小桃因为吞掉琉球岛，消化不良吐不出来了，来到麻将馆寻求白寒帮助。白寒因为失去法力，取不出吴小桃体内的琉球岛，吴小桃只好留下等待白寒回复法力。于是，三人成立了一个特别的组合，利用灵骨麻将牌不同 组合的不同法术，专门解决神秘事件。 缠绕在镜子里的神秘灵气、化成人形的食神舌头、嗜血结果的长生树……生死考验的同时，又笑料百出。三人的感情也因为种种波折，不断加深，形成了羁绊。 可三人渐渐也意识到，种种古怪事件的背后，似乎有一只无形的手操纵着。三人揪出了 幕后黑手，用自身的正义战胜了邪恶。陆长生在最终的决战中牺牲……
爱好写作的少女南星（沈月 饰）在许愿时意外召唤出了自己书中的反派角色萧无敌（陈哲远 饰），聪明狡诈的萧无敌刚来到这个世界，就对南星连威胁带勒索地住到了南星家隔壁，两人开始了鸡飞狗跳、打闹不断的邻里生活。
安琪媛（赵韩樱子 饰）从小就失去了母亲，父亲安向东（赵胜胜 饰）带着她，和姥姥、老爷相依为命。两位老人经营着一家祖传的老作坊，然而这淳朴的手艺却在飞速发展的大时代之中渐渐失去了生命力。安琪媛同名为林天佑（林佑威 饰）的男子相知相爱最终携手步入了婚姻的殿堂，无奈一直得不到苛刻的婆婆林秀琴（徐桂樱 饰）的认可，安琪媛在婆家的日子很不好过，她和丈夫的感情亦三番五次遭到婆婆的挑拨离间，渐渐产生了裂痕。一次偶然中，安琪媛结识了大财团董事长的儿子齐霁（彭冠英 饰），并得到后者的鼎力相助，两人单纯的友谊被林秀琴刻意扭曲，告知了儿子。
